缺血/再灌注损伤

中性粒细胞和炎性细胞因子与机体缺血/再灌注损伤有牵连。这些观察将两个生物学基础领域连在一起：细胞因子和自由基反应。

机体某部分组织的供血被切断以后就会发生缺血性损伤。缺血损伤的发生几率很高；仅在美国，每年的心肌梗死、脑卒中和其它血栓性疾病的发生就影响着超过130万人的生活。外科手术中血管被夹和用于移植的器官也可以发生缺血损伤。

虽然机体组织耐受缺氧的时间长短都不同，但是最终所有的缺血组织都会坏死。恢复血供应该减少损伤，但是对于发生血栓后的组织来说（例：溶解血栓疗法和血管成形术）进行血供的重建会提高损伤的程度。现在普遍认为，这种额外造成的损伤（再灌注损伤）是由于自由基活性的增加。

再灌注为什么造成这样的损伤？右边的图片列出了缺血/再灌注发生的一系列反应。首先缺血造成的缺氧引起体内代谢中间物的聚集。再灌注以后，这些中间产物立即与充足的氧自由基反应。从正在进行外科手术的病人的观察和各种动物模型的实验都支持一理论。这个过程中氧自由基的增加可能会超过细胞通常的耐受能力，然后引起细胞多个组分的损伤。

目前有两种机会减少这个损伤。第一个是直接阻止氧自由基和过氧化氢的生成。别嘌呤醇通过黄嘌呤氧化酶抑制超氧化物的产生，已经被证实能在一些临床试验中和动物模型中减少梗死的大小，但是临床效果不是普遍理想。Parmley等人[4]发现相对于使用安慰剂组来说，使用别嘌呤酶组梗死程度更加严重，这与我们的期望是相反的。但在更标准的选择性冠状动脉旁路移植术(CABG)的环境下，脂质氧化（氧化细胞损伤的标志）被别嘌呤醇抑制。在其它的研究中也显示术前和术后使用别嘌呤酶能减少70%的并发症的发生。

另外一个选择是提高组织捕获自由基的能力。已经研究过若干个抗氧化剂和自由基清除剂。重组过氧化物歧化酶(SOD)是一种清除超氧阴离子的酶，在个别缺血/再损伤的动物模型中有效果，但是在其它的模型中则无效。临床试验结果也不尽相同。Pollak等人[9]在移植肾再灌注前大剂量使用SOD或安慰剂并作为灌注剂额外治疗一个小时，但是对于手术后肾功能二者之间没有差异。在另外一个研究中，肾脏移植再灌注前单次前快速输入相似剂量的SOD治疗[10]，急性排斥反应明显减少并加强了移植物的长期存活。这归功于自由基损伤的减少以及随后的由移植物引起的对免疫系统刺激的减少。相反的，另一个针对120个急性心肌梗死病人的血管成形术的SOD临床试验发现，该酶对于心脏功能并没有有益的作用。

嗜中性粒细胞的活性和再灌注损伤也有关系。嗜中性粒细胞通过自由基的破坏能力去攻击细菌，并且有证据说明嗜中性粒细胞在再灌注组织中发挥作用。Formigli等人[12]研究了缺血/再灌注对手术时进行临时主动脉血流阻断病人的腿的影响。在缺血/再灌注时肌肉组织中发现有粒性白细胞、中性粒细胞，并且循环的中性粒细胞也增加。同时，肌纤维形态学上的损伤只有在再灌注后才会发生。Fabiani等人[13]发现冠状动脉旁路移植术时嗜中性粒细胞会进入心肌层，并且再灌注后会脱颗粒。嗜中性粒细胞会引起缺血，因为它积累一定数目后会阻断微血管[12]。

嗜中性粒细胞活性通过与一个目前尚不清楚的炎症细胞因子和趋化因子网络协调，似乎参与内皮损伤，作为炎症反应的一个部分。Seekamp等人[14]用于大鼠腿的缺血/再灌注模型研究细胞因子产生的动力学。发现再灌注后IL-1、TNF-α和IL-6的分泌大量增加。再灌注两个小时后TNF-α和IL-1的含量在血液中减少，而IL-6在记录的四个小时中持续增加。此外，使用IL-1和TNF的抗体，IL-1受体拮抗剂和可溶性TNF受体能明显抑制腿和肺中肌肉的损伤。当大量组织发生再灌注时，就有可能发生缺血后综合征。这跟全身炎症反应综合征（SIRS）有许多共同的特征，包括急性呼吸窘迫和器官衰竭，都是由血液中大量的细胞因子引起的。

另外一个方式减少嗜中性粒细胞引起的再灌注损伤是抑制嗜中性粒细胞在缺血组织的浸润。中性粒细胞的渗出需要粘附分子的参与，已有研究指出缺血/再灌注时粘附分子的表达增加。接下来，粘附分子的抗体（例：ICAM-1[15]、[16]和P-选择蛋白[17]）已经作为潜在的疗法在动物模型中进行试验了，并且取得了可观的效果。能特异性的与中性粒细胞上P和E选择素配体结合的选择素阻断剂也减少了梗死的大小[18]。

再灌注损伤的研究和控制再灌注损伤的尝试目前还没有找到一个明确的解决办法。也许是由于实验方案的多样性，所有潜在的疗法都不能一致地、有效地抑制再灌注时自由基的生成。目前最新的发现是炎症细胞因子的参与和它们对于中性粒细胞的作用，这为我们提供了新的思路。也许，从长远来看，快速再灌注更好的技术和抗氧化剂以及中性粒细胞的抑制剂的联合使用会降低由于缺血/再灌注损害引起的人类和经济的重负。

参考文献

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